Jon Xopkins universiteti tibbiyot fakultetining Jonatan D. Pauell jamoasi eng yaxshi Science jurnalida muhim tadqiqot natijalarini chop etdi. Ular JHU083, glutamin almashinuvini bloklaydigan kichik molekulyar birikma, o'simta metabolizmini buzishi, o'simtaning "Varburg effektini" falaj qilishi, o'sma mikro muhitining gipoksiyasi, atsidoz va to'yib ovqatlanmaslikni teskari qilishi va o'sma mikro muhitining immunosupressiya qobiliyatini engillashtirishi mumkinligini aniqladilar.
Bundan tashqari, bu kichik molekula T hujayralarining metabolik rejimini qayta dasturlashi, T hujayralarini to'g'ridan-to'g'ri faollashtirishi (ha, to'g'ridan-to'g'ri, o'simta stimulyatsiyasisiz), T hujayralarining uzoq umr ko'rishini va xotira T hujayralarining shakllanishiga yordam berishi mumkin. Boshqacha qilib aytganda, JHU083 o'simta mikro muhitini yo'q qilish va immunitet tizimini faollashtirish funktsiyalariga ega. Aniqroq qilib aytadigan bo'lsak, JHU083 nafaqat o'simtaning immun nazorat nuqtasi inhibitörlerine dori qarshiligini sindiribgina qolmay, balki o'z kuchi bilan saraton hujayralarini o'ldirish uchun T hujayralarini faollashtirishi mumkin.
Muallifning fikriga ko'ra, ushbu tadqiqot saraton hujayralari va T hujayralari o'rtasidagi metabolik plastisiyada katta farqni ochib beradi.
Muallif, shuningdek, bu davolash uchun xorijiy nomi "metabolik nazorat nuqtasi" ingibitor berdi.
Xo'sh, bu metabolik nazorat nuqtasi inhibitori qanday tug'ilgan? Saratonga qarshi ta'siri qanday? Buning ortida qanday sehrli mexanizm bor?
Agar o'simta yovuz qal'a bo'lsa, mikro muhit uning xandaqidir.
Kislorodi past, kislotalilik va ozuqa moddalarining etishmasligi bilan o'simta mikro muhiti o'smalar uchun erkin va cheklanmagan joy, ammo immun hujayralar uchun bepusht joydir.
Ko'pgina bemorlar uchun immunoterapiya samarasiz bo'lib, o'sma mikromuhiti "ajralmas".
O'simta mikromuhitining shakllanishi o'simtaning maxsus metabolik rejimiga bog'liq bo'lib, u "Varburg effekti" deb ham ataladi.
Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, o'simtaning maxsus metabolik rejimi o'simta o'sishiga yordam beradigan va immunitet tizimini inhibe qiladigan o'sma mikro muhitini shakllantirgan.
O'simta metabolizmiga yo'naltirish o'smani yo'q qilishning muhim usuli hisoblanadi.
Bu usul olimlar tomonidan Warburg g'ayritabiiy o'sma metabolizmini aniqlaganidan ko'p o'tmay o'ylashlari kerak edi.
Olimlarning ta'kidlashicha, glyukoza o'simtalarda glikoliz orqali sut kislotasiga metabollanadi, glutamin trikarboksilik kislotaning aylanishini rag'batlantirishi va lipidlar, oqsillar, nuklein kislotalar va hujayra o'sishi uchun zarur bo'lgan boshqa moddalarni sintez qilish uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan metabolik oraliq mahsulotlarni hosil qilishi mumkin. va tarqalishi.
Shu sababli, ko'plab olimlar glutamin metabolizmini blokirovka qilish o'smalarning o'sishiga to'sqinlik qilishi va hatto immunitet tizimidagi o'smalarning bostirilishini engillashtirishi mumkinligini taxmin qilishadi. Har bir inson o'ylaydigan birinchi narsa glutaminazni olishdir, lekin afsuski, ta'sir juda yaxshi emas. Rivojlanayotgan o'smalar har doim bu maqsadni chetlab o'tganligi sababli, unga chidamli bo'lish oson.
Yagona yo'l - glutamin almashinuvini butunlay blokirovka qilish, ya'ni bir vaqtning o'zida glutamin almashinuvi bilan bog'liq bo'lgan turli xil fermentlarni inhibe qilishdir. DON(6-Diazo-5-okso-L-norleucine) shunday birikmadir.
Afsuski, DON o'simtaga qarshi ajoyib ta'sir ko'rsatsa-da, uning toksikligiga chidab bo'lmas. Axir, o'simtaning metabolik rejimi ko'p joylarda oddiy hujayralar bilan bir xil.
DON ning tizimli toksikligini oldini olish uchun Pauell jamoasi DONga ba'zi o'zgartirishlar kiritdi va uni "predrug" ga aylantirdi. Bu "old dori" o'simta mikromuhitiga kirib, uni DONga qaytarishdan oldin maxsus fermentlar bilan davolash kerak, bu glutamin almashinuvi yo'li ingibitorlarining toksikligini kamaytirishi mumkin.
Shunday qilib, JHU083 tug'ildi.
Nazariy jihatdan, bu dizaynda hech qanday yomon narsa yo'q. JHU083 ning saratonga qarshi ta'siri qanday? Haqiqatan ham hech qanday yon ta'siri yo'qmi?
Pauell jamoasi to'rtta saraton hujayralari qatorida chuqur tadqiqotlar o'tkazdi: yo'g'on ichak saratoni MC38, lenfoma EL{2}}, yo'g'on ichak saratoni CT26 va melanoma B16. Sichqonlarda to'rt turdagi saraton hujayralarini emlashdan so'ng, JHU083 ni in'ektsiya qilish yaxshi saratonga qarshi ta'sirga ega va barcha turdagi sichqonlarning omon qolish darajasi sezilarli darajada yaxshilanadi. Va saratonga qarshi ta'sir juda uzoq davom etadi (iltimos, jimgina eslang).
Metabolik tahlil orqali tadqiqotchilar JHU083 glutamin metabolik inhibitori trikarboksilik kislota aylanishi va glikoliz orqali glyukoza metabolizmini inhibe qilganligini aniqladilar.
Oddiy metabolizm nafaqat xaotik, balki o'smaga bog'liq "Varburg effekti" ham falaj bo'ladi.
Keyinchalik o'simtadagi glutamin va glyukoza miqdori sezilarli darajada oshdi va o'simtaning gipoksiya holati ham sezilarli darajada yaxshilandi. JHU083 nafaqat o'simta energiyasini uzibgina qolmay, balki o'simta mikro muhitini ham o'zgartirib, "taqir" erni "boy" yerga aylantirdi.
JHU083 o'simta mikro muhitini yaxshilaganligi sababli, tadqiqotchilar o'ylaydigan birinchi dastur tabiiydir: kombinatsiyalangan immunoterapiya! !
Yuqoridagi natijalarga ko'ra, JHU083 immunoterapiya ta'sirini yaxshilashi mumkin va ehtimol u o'smalarning immunoterapiyaga dori qarshiligini engillashtirishi mumkin.
Tadqiqotchilar PD-1 inhibitoriga chidamli bo'lgan MC38 ni tanlashda ikkilanmadi.
Biroq, bu vaqtda boshqaruv usuli tadqiqotchilarni ikkilanishga majbur qildi. Uni birgalikda yuborish kerakmi yoki avval JHU083, keyin esa PD-1 inhibitori ishlatilishi kerakmi? Axir, T hujayralarining metabolik jarayoni ham saraton hujayralari bilan bog'liq. Ehtimol, PD{2}} inhibitori saqlagan T hujayralari JHU083 tomonidan yana butunlay o'ldirilgan.
Shunday qilib, ular boshqaruvning ikkala usulini ham sinab ko'rishdi. Natija qanday bo'lishini taxmin qiling.
Tadqiqotchilarni hayratda qoldirdi.
Qanday bo'lmasin, JHU083 va PD-1 inhibitori bir vaqtning o'zida qo'llanganda eng yaxshi ta'sir ko'rsatishi kutilmagan edi. JHU083 va PD{3}} inhibitori birgalikda ishlatilganda, MC38 bilan emlangan sichqonlarning to'liq remissiya darajasi 100% ga yaqin edi.
Bu natija tadqiqotchilarni kutilmagan kashfiyotga olib keladi, garchi glutamin almashinuvi limfotsitlarning ko'payishiga yordam beradi va limfotsitlar faoliyatini kuchaytiradi; Ammo endi glutamin almashinuvini inhibe qilish nafaqat immunitet hujayralariga salbiy ta'sir ko'rsatadi, balki immunitet hujayralarining funktsiyasini kuchaytiradi. Ilgari topilgan JHU083 yagona dori terapiyasi bilan birgalikda sichqonlar o'simtaga qarshi doimiy ta'sirga ega bo'ladi.
Bularning barchasi JHU083 hali ham immunoterapiya dori bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
Tadqiqotchilar buni sichqonlarda tezda tasdiqladilar. Bundan tashqari, JHU083 ning o'smaga qarshi faolligi butunlay CD8+ T hujayralariga bog'liq. Boshqacha qilib aytganda, JHU083 immun tizimining saratonga qarshi qobiliyatini faqat shish va T hujayralarining metabolizmiga ta'sir qilish orqali oshiradi.
Xo'sh, JHU083 CD8+ T hujayralarida qanday o'zgarishlar qildi?
Birinchidan, Pauell jamoasi JHU083 davolashdan so'ng o'simtadagi CD8+ T hujayralarining infiltratsiyasi kuchayganini tasdiqladi, bu o'simta mikromuhitining yaxshilanishi natijasi bo'lishi kerak. Bundan tashqari, T hujayralariga infiltratsiya qiluvchi bu o'simtalar orasida ko'proq antigenga xos bo'lganlar mavjud.
Keyin ular JHU083 bilan davolash qilingan sichqonlardan va JHU083 bilan davolanmagan sichqonlardan T hujayralariga infiltratsiya qiluvchi CD8+ o'simtasini ajratib olishdi. Keyin men RNK ketma-ketligini qildim. Ular orasida 4313 ta genni ifodalashda sezilarli farq borligi aniqlandi.
Ehtiyotkorlik bilan tahlil qilingandan so'ng, JHU083 bilan davolash qilingan sichqonlardagi CD8+ o'simtasi infiltratsiyasi T-hujayralari transkriptomasi proliferatsiyaning kuchayishi, saratonga qarshi faolligining kuchayishi va charchamaslik xususiyatlarini ko'rsatishini aniqlash oson. Bundan tashqari, PD-1 va LAG-3 immun nazorat punktlarida er-xotin musbat T hujayralari ulushi past, IFN ko'tariladi va granzim B va IL-2 kabi saratonga qarshi moddalar mavjud. ortadi. Bundan tashqari, tadqiqotchilar, shuningdek, uzoq umr xotira T hujayralari bilan bog'liq genlarning ifodasi ortib borayotganini, apoptoz bilan bog'liq genlarning ifodasi esa sezilarli darajada kamayganini kuzatdilar.
Tadqiqotchilarni hayratda qoldiradigan bo'lsak, JHU083 o'simta hujayralari bo'lmagan taqdirda ham yuqoridagi reaksiyalarning aksariyatini hosil qilish uchun T hujayralarini faollashtirishi mumkin. Bu o'simta hujayralarining stimulyatsiyasiga bog'liq emas. Bu butunlay mustaqil.
Yuqoridagi tadqiqot natijalari aslida juda hayajonli. Axir, biz o'simta mikro muhitini yo'q qila oladigan va T hujayralarining saratonga qarshi ta'sirini kuchaytiradigan dori topdik.
Biroq, yuqoridagi tadqiqot natijalarini ko'rib, tadqiqotchilarning ongida kattaroq savol qoladi.
JHU083 ning o'z rolini o'ynash usuli metabolizmga ta'sir qiladi, shuning uchun uning saraton hujayralari va T hujayralariga ta'siri nima uchun juda farq qiladi?
Ushbu muammoni hal qilish uchun tadqiqotchilar juda murakkab tajribalar o'tkazdilar. Eksperiment jarayonini aniq tushuntirish uchun menga 2000 ta so‘z kerak bo‘lishidan qo‘rqaman, shuning uchun tadqiqot jarayonini bu yerda qoldirib, faqat xulosani aytaman.
Xulosa shuki, saraton hujayralari uchun glikoliz, oksidlovchi fosforillanish va glutamin almashinuvi o'rtasidagi bog'liqlik plastisiyada jiddiy ravishda etishmaydi. Modomiki u chalkash bo'lsa, u butunlay tugaydi. Bu biroz gangsterga o'xshamaydimi? Bir joy xaotik bo'lsa, u butunlay tartibsiz bo'ladi.
T hujayralari har xil bo'lib, ularning metabolik plastikligi juda kuchli. Glutamin metabolizmi bloklangandan so'ng, adaptiv metabolik qayta dasturlash darhol sodir bo'ladi, bu omon qolish, ko'payish va saratonga qarshi ko'nikmalarni oshiradi.
Nihoyat, xulosa qilmoqchiman.
Bu safar Pauell jamoasi kichik molekulali preparatni kashf etdi, u nafaqat o'sma mikromuhitini o'zgartira oladi, balki immunitet hujayralarining saratonga qarshi ta'sirini ham to'g'ridan-to'g'ri kuchaytiradi. Aytishimiz mumkinki, bu immunoterapiya bo'lib, u o'simta mikro muhitini o'zgartirish qobiliyatiga ega.