O'simtaning dastlabki sababi oddiy hujayralarning oksidlovchi nafas olishi uglevodlarning fermentatsiyasi bilan almashtiriladi. Oddiy sharoitlarda insonning barcha hujayralari majburiy aerob hujayralar, ba'zi o'simta hujayralari esa anaerob hujayralardir. "
1966 yilgi Nobel mukofoti konferentsiyasida Otto Varburg o'z nazariyasini "o'sma - metabolik kasallik" deb qisqacha ta'rifladi. Hozirgi vaqtda o'smaga qarshi dori-darmonlarni tadqiq qilishda o'simta hujayralarining ko'payishi bilan bog'liq o'ziga xos molekulyar faollikni inhibe qila oladigan dori-darmonlarni topishga qaratilgan "individuallashtirilgan terapiya" ustunlik qilmoqda. Inson xromosomalari ketma-ketligini ishlab chiqish va o'smaning o'ziga xos genetik sezuvchanlik genlarini aniqlash bilan, o'ziga xos mutant genlar yoki gen mahsulotlariga qaratilgan ko'plab dorilar topildi.
Barcha turdagi o'smalar uchun o'ziga xos gen klasterlari yoki gen mutatsiyalari kerak emasligi sababli, qaysi bemorlar davolanishdan foyda ko'rishini aniqlash uchun o'ziga xos biomarkerlarni topish kerak. Ammo, agar xavfli o'sma Warburg ta'riflaganidek, "mitoxondriyal disfunktsiyaning natijasi" bo'lsa, u holda ATP sintezining inhibisyonu fermentatsiyaning kompensatsion kuchayishiga olib keladi, shuning uchun o'simta energiya nomutanosibligi bilan qo'zg'atilgan kasallikdir.
Metabolizmning bu nuqtai nazari poligenli mutatsiya har xil turdagi kasalliklarning asosi deb hisoblaydigan hozirgi asosiy fikrga ziddir. Warburgning fikriga ko'ra, gen mutatsiyasi faqat o'simta sodir bo'lgan voqea joyida kuzatuvchidir, ammo "haqiqiy jinoyatchilar" achitib, qonundan qochishadi, ammo Warburg bu tahlilning haqiqiyligini tasdiqlamadi.
Muxtasar qilib aytganda, qaytarilmas mitoxondriyal disfunktsiya bir qator gen mutatsiyalari zanjiri reaktsiyalarini qo'zg'atdi, bu esa "ikkinchi eng yaxshi" ATP ishlab chiqarish rejimi - glikolizga katta yordam berdi. Darhaqiqat, gen mutatsiyasi odatda o'simta paydo bo'lishining dastlabki sababi deb hisoblanadi, ammo gen mutatsiyasi metabolik va energiya muvozanatining buzilishi yoki kompensatsion reaktsiyaning natijasi bo'lishi mumkin.
Kengaytirilgan, garchi Warburg HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 va PI3K/Akt/mTOR mutatsiyasi yoki haddan tashqari ifodalanishi to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita glikolitik metabolizmni, gen mutatsiyasini rag'batlantirganini to'g'ridan-to'g'ri aytmagan bo'lsa-da shish paydo bo'lishida "xoin roli" emas, balki "ikkinchi rol" o'ynashi mumkin. Chunki HIF1- , c-myc, ras, IGF-1 va PI3K/Akt/mTOR kabi omillar glikolitik metabolizmda muhim rol o'ynaydi.
Gipoksiya sharoitida o'simta hujayralari glikoliz metabolizmini yoqishni va angiogen omillarning ifodasini tartibga solishni tanlaydi, bu esa oxir-oqibat o'smalarning paydo bo'lishiga va metastaziga yordam beradi. Shubhasiz, oksidlovchi fosforlanishga emas, balki ATP manbasiga asoslangan ayovsiz doira nihoyat shakllangan. Qizig'i shundaki, ba'zi o'smalar ma'lum darajada yomon xulqli o'sma fenotipini qo'zg'atadigan ko'proq energiya valyutasi ATP olish uchun hali ham glikoliz metabolizmini tanlashi mumkin.
Terapevtik nuqtai nazardan, imatinib, bir vaqtlar maqsadli ingibitor deb ataladigan bo'lsak, glyukoza tashuvchisi -1(GLUT-1) va glyukoza -6- fosfat dehidrogenaza (G6PD) ning asl maqsadlaridan chetga chiqdi. klinik qo'llashda, shuning uchun ham hujayra energiya almashinuviga aralashish qobiliyatini yo'qotdi. Ko'rinib turibdiki, individuallashtirilgan gen tibbiyotining rivojlanishi o'smaga qarshi samarali strategiyalarni ta'minlamagan.
Bundan tashqari, Seyfrid kabi ko'plab olimlar, Warburg effekti kabi har qanday "teskari nazariya" hozirgi asosiy tadqiqotning gen-markaz doirasidan chetga chiqsa, muqarrar ravishda marginal fanga aylanadi, deb hisoblashadi. O'simta energiya almashinuviga qaratilgan o'smaga qarshi dori-darmonlarni tadqiq qilish va ishlab chiqish jarayoni butunlay molekulyar darajada "jodugar ovi harakati" ga aylandi.
O'simta rivojlanishining dastlabki sababi oddiy hujayralarning oksidlovchi nafas olishi uglevodlarning fermentatsiyasi bilan almashtiriladi. Oddiy sharoitlarda insonning barcha hujayralari maxsus aerob hujayralar, ba'zi o'simta hujayralari esa anaerob hujayralardir.
1966 yilgi Nobel mukofoti konferentsiyasida Otto Varburg o'z nazariyasini "o'smalar metabolik kasallikdir" deb umumlashtirdi. Hozirgi vaqtda o'simtaga qarshi dorilar bo'yicha tadqiqotlar o'simta hujayralarining ko'payishi bilan bog'liq o'ziga xos molekulyar faollikni inhibe qila oladigan dorilarni topishga qaratilgan "shaxsiylashtirilgan terapiya" ga asoslangan. Inson xromosomalari ketma-ketligini ishlab chiqish va o'smaning o'ziga xos genetik sezuvchanlik genlarini aniqlash bilan, o'ziga xos mutatsiyaga uchragan genlar yoki gen mahsulotlariga qaratilgan turli xil dorilar topildi.
Barcha turdagi o'smalarning rivojlanishi uchun o'ziga xos gen klasterlari yoki mutatsiyalar zarur emasligi sababli, qaysi bemorlar davolanishdan foyda ko'rishini aniqlash uchun maxsus biomarkerlarni izlash kerak. Ammo, agar xavfli o'smalar Warburg tomonidan ta'riflanganidek, mitoxondriyal disfunktsiyaning natijasi bo'lsa, unda ATP sintezining inhibisyonu fermentatsiyaning kompensatsion kuchayishiga olib kelishi mumkin, bu esa o'smalarni energiya nomutanosibligi bilan qo'zg'atilgan kasallikka aylantirishi mumkin.
Ushbu metabolik nuqtai nazar, poligen mutatsiyalar har xil turdagi kasalliklarning paydo bo'lishi uchun asos bo'lib xizmat qiladigan hozirgi asosiy fikrga zid keladi. Warburgning fikriga ko'ra, genetik mutatsiyalar faqat o'smalar paydo bo'lgan "jinoyat joyida" "ko'ruvchi" bo'lib, "haqiqiy jinoyatchilar" esa qonundan qochib qutuladilar. Biroq, Warburg ushbu tahliliy yondashuvning haqiqiyligini tasdiqlamadi.
Muxtasar qilib aytganda, qaytarilmas mitoxondriyal disfunktsiya gen mutatsiyalarining zanjirli reaktsiyasini keltirib chiqaradi, bu esa "ikkinchi eng yaxshi" ATP ishlab chiqarish rejimi - glikolizga katta yordam beradi. Darhaqiqat, genetik mutatsiyalar ko'pincha o'simta rivojlanishining dastlabki sababi deb hisoblanadi, ammo ular metabolik va energiya muvozanati yoki kompensatsion javoblarning natijasi bo'lishi mumkin.
Garchi Warburg HIF-1-, myc, ras, IGF-1 va PI3K/Akt/mTOR genlarining mutatsiyalari yoki haddan tashqari ekspressiyasi to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita glikoliz metabolizmini rag'batlantiradi, deb aytmasa ham, gen mutatsiyalari o'ynashi mumkin. shish paydo bo'lishida "ichki rol" emas, balki "ikkinchi eng katta rol". Chunki HIF-1- , c-myc, ras, IGF-1 va PI3K/Akt/mTOR kabi omillar glikolitik metabolizmda muhim rol o'ynaydi.
Gipoksik sharoitda o'simta hujayralari glikolitik metabolizmni faollashtirishni va angiogen omillarning ifodasini tartibga solishni tanlaydi, natijada shish paydo bo'lishi va metastazni rag'batlantiradi. Ko'rinib turibdiki, oxir-oqibat oksidlovchi fosforlanishga emas, balki ATP manbalariga asoslangan ayovsiz tsikl shakllangan. Qizig'i shundaki, ba'zi o'smalar hali ham ko'proq energiya valyutasi ATP olish uchun aerob holatda glikoliz metabolizmini tanlashi mumkin, bu ma'lum darajada xavfli o'sma fenotipini qo'zg'atadi.
Terapevtik nuqtai nazardan, maqsadli ingibitor imatinib klinik ilovalarda asl maqsadli glyukoza tashuvchisidan-1 (GLUT) chetga chiqdi.
Glikolizga tayanishdan tashqari, o'simta hujayralari ham glutaminni talab qiladi. Glyukoza singari, glutamin ham Krebs tsikli (trikarboksilik kislota aylanishi) uchun oksaloatsetat kabi energiya kashshoflarini ta'minlay oladigan to'ldiruvchi moddadir.
Glikoliz va glutamin almashinuvi natijasida hosil bo'lgan hujayra ichidagi uglerod oqimining ko'payishi tufayli Krebs siklining oraliq moddalarining to'planishi boshqa metabolik yo'l, pentoza fosfat yo'lini faollashtiradi.
Pentoza fosfat yo'li ko'p miqdorda NADPH ishlab chiqarishi mumkin, bu glutationni kamaytiradi va hujayralardagi oksidlovchi stress darajasini yumshatadi. Bundan tashqari, pentoza fosfat yoʻli nuklein kislotalar biosintezi uchun muhim komponent molekulasi boʻlgan koʻp miqdorda riboza{0}}fosfat hosil qilishi mumkin.
Kimyoterapiya va radiatsiya terapiyasi natijasida kelib chiqqan genotoksik stress sharoitida o'smalar ushbu muhitga moslashishi va o'zini himoya qilish mexanizmlarini ishga tushirishi kerak, jumladan, dori oqimi, DNK shikastlanishini tiklash, omon qolish bilan bog'liq gen ekspressiyasini tartibga solish, apoptozga qarshi va faollashtirish. hujayra ichidagi tirik signal yo'li. Bu hayotiy faoliyatlarning barchasi doimiy ATP ta'minotini talab qiladi.
Yuqoridagi moslashuv/mudofaa strategiyalarining har biri ATP ishlab chiqarish bilan bog'liq yo'llarni, masalan, aerob glikoliz/glutamin almashinuvi/pentoza fosfat yo'lini o'zaro bog'lashi kerak. Biroq, bu metabolik yo'llarning mahsuldorlik samaradorligi oksidlovchi fosforlanishga qaraganda ancha past. Agar ATPga bo'lgan talab taklifdan oshsa, "energiya taqchilligi" yuzaga keladi. Bu vaqtda o'smalar uchta kurash strategiyasiga ega bo'ladi: ATP ishlab chiqarishni ko'paytirish va autofagiya orqali ATPni "to'ldirish" yoki ATP iste'molini kamaytirish.
ATP ta'minotining pasayishi bilan ko'plab hujayralar faoliyati cheklanadi, masalan, ATPga bog'liq bo'lgan ko'p dori qarshilik pompasi vositachiligida dori oqimi va p53 kabi o'simtani bostiruvchi genlarning epigenetik o'chirilishi. Chen va boshqalar. Energiyani cheklovchi mimetikalar (2-deoksiglyukoza va 3-bromopryuvat) KLF6 ning jim o'simta bostiruvchi genini qayta faollashtirishi mumkinligini aniqladi.
Chjou va boshqalar. doriga chidamli o'simta hujayralarining kimyoviy sezgirligi ATP tugaganida, doriga sezgir o'simta hujayralarining kimyoviy sezgirligi esa ekzogen ATP bilan ta'minlanganda oshganligini aniqladi. Oddiy to'qima hujayralari bilan solishtirganda, o'simta hujayralari ko'proq ATPga muhtoj, ammo energiya manbalarini almashtirishda ularning moslashuvchanligi yomon. Shuning uchun glikolizni inhibe qilish orqali ATP darajasini pasaytirish o'simta hujayralarini tanlab o'ldirishi mumkin.
Bu "o'sishdan ko'ra omon qolish muhimroq" va orttirilgan bag'rikenglikka olib keladi. Ushbu strategiya, Warburg effekti kabi, o'smalarni davolashning yagona standartiga aylandi va bu o'smani davolash strategiyasini o'zgartirish uchun asos va sababdir. Shu bilan birga, o'smalarni davolash strategiyalarini o'rganish metabolizmning o'zi bilan cheklanib qolmasligi kerak, balki umumiy ATP va NADH ishlab chiqarish nuqtai nazaridan amalga oshirilishi kerak.
Bu darvinning afzalligi emas va o'simtaning fermentatsiyaga bog'liqligi energiya ta'minoti etarli bo'lmagan taqdirda faqat nochor harakat bo'lishi mumkin, bu oddiy to'qimalarga nisbatan raqobatbardosh kamchilikdir. Shuning uchun o'simtaning bu kamchiligi davolash darajasiga, ayniqsa, kimyoterapiya sezgirligini oshirish uchun qo'llanilishi mumkin.
Oldingi o'sma kimyoterapiya strategiyalari ko'pincha past kimyoviy sezgirlik tufayli muvaffaqiyatsizlikka uchradi. Endi o'smalarning kimyoviy sezgirligini yaxshilash usullari mavjud va o'smalarni davolash surunkali va davolanadigan kasallikka aylandi va uni texnetiy 99m (99mTc)-metoksiizobutil izosiyanid (sestamibi) skanerida tasvirlash mumkin.
Metoksiizobutil izonitril ATp-ga bog'liq P-glikoprotein nasosining substrati (Pgp, MDR-1 geni bilan kodlangan). Ushbu radionuklid ko'rish agenti Pgp inhibisyonunu aniqlay oladi, bu esa o'smalarning kimyoviy terapiya sezgirligini boshlang'ich darajaga nisbatan aks ettiradi. Ushbu tasvirlash usuliga ko'ra, "ATPga ergashish" vazifasi muvaffaqiyatli bajarilishi mumkin.
2. Glyukoza almashinuvi
2.1 glyukoza tashuvchisi ingibitorlari
Glyukoza qutbli va gidrofil bo'lgani uchun u hujayraning hidrofobik membranasiga kira olmaydi, shuning uchun maxsus transmembran tashuvchisi - glyukoza tashuvchisi (GLUT) kerak. O'simta hujayralarida GLUT ifodasi sezilarli darajada yuqori tartibga solindi, bu o'simta hujayralari glyukozani asosiy ATP energiya manbai sifatida ishlatishini ko'rsatdi. O'simta tomonidan iste'mol qilingan glyukozaning katta miqdori muqarrar ravishda glyukoza iste'molini oshiradi va natijada glyukoza metabolizmini yomonlashtiradi.
Aniqlanishicha, ATPning haddan tashqari ko'payishi o'smalarning malignligi, invazivligi va yomon prognozi bilan chambarchas bog'liq. Biz qaytmas ingibitorlar (WZB117 va Phloretin phloretin), diklofenak (diklofenak), apigegnin, fasentin, STF-31 va klinik jihatdan tasdiqlangan ritonavir kabi GLUT-1 ingibitorlarini sanab o'tdik.
WZB117 va Phloretin GLUT1 ning qaytarilmas inhibitörleri bo'lib, ular glyukoza iste'molini va hujayra ichidagi ATP darajasini sezilarli darajada kamaytiradi, shu bilan glikoliz va hujayra o'sishini inhibe qiladi. Ekzogen ATP qo'shilishi o'simta hujayralarining WZB117- tomonidan qo'zg'atilgan sitotoksikligini engillashtirishi mumkin, bu WZB117 kabi GLUT inhibitörleri hujayra ichidagi ATP darajasini pasaytirish orqali o'simta hujayralarining o'sishini inhibe qilishi mumkinligini ko'rsatadi.
Diklofenak nafaqat yallig'lanishga qarshi ta'sirga va o'smaga qarshi faollikka ega (COX-1 va COX-2 vositachiligida), balki GLUT-1 inhibitori hamdir. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Diklofenak melanoma hujayralari tomonidan glyukoza so'rilishini samarali ravishda inhibe qilishi mumkin. Diklofenak singari, tabiiy flavonoid bo'lgan apigenin ham GLUT-1 inhibitori hisoblanadi.
Ilgari, apigenin hujayra siklini to'xtatish orqali o'smaga qarshi faolligini ko'rsatishi mumkinligi taxmin qilingan edi, ammo yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, apigenin GLUT-1 ifodasini sezilarli darajada inhibe qilishi va shu bilan inson oshqozon osti bezi saratoni hujayralarining glyukoza iste'molini kamaytirishi mumkin. Klinik tadkikotlarning rasmiy veb-saytini ko'rib chiqsak, apigeninning kolorektal saratonning qaytalanishiga ta'sirini o'rganishga qaratilgan klinik sinov (NCT00609310) mavjudligini bilib olamiz, ammo bu sinov hali o'tkazilmagan.
Epidemiologik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, anti-OIV kokteyli ba'zi o'smalarning tarqalishini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin va OIV proteaz inhibitörleri o'simtaga qarshi faollikka ega? Ritonavir ko'p miyelom hujayralari (McBrayer) va tuxumdon saraton hujayralari (Kumar) apoptozini qo'zg'atishi mumkinligi aniqlandi. Tuxumdon saratoni to'qimalarida glyukoza tashuvchilarining (GLUT 1 va GLUT 3) yuqori ifodalanishi yomon prognoz bilan chambarchas bog'liq.
Ritonavirning tuxumdon saratoni hujayralariga apoptoz qo'zg'atuvchi ta'siri PI3K/Akt yo'lining inhibisyonu bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lsa-da, Ritonavir insulinga bog'liq GLUT4 faolligini inhibe qilishi mumkinligi haqida dalillar mavjud. Ko'p miyelom hujayralarining tadqiqot natijalari shuni ko'rsatadiki, GLUT8 va GLUT11 hujayralar ko'payishi va omon qolishi uchun zarurdir va GLUT4 hujayra glyukoza metabolizmi (ATP ishlab chiqarish) uchun zarurdir.
In vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, glyukoza tashuvchisi inhibisyonu ATp-ga bog'liq P-glikoprotein nasos darajasini pasaytiradi va shu bilan o'simta hujayralarining kimyoviy sezgirligini oshiradi. Ritonavir ko'p miyelom hujayralarining doksorubitsinga sezgirligini oshirishi mumkin. Ba'zi o'simta hujayralari P-glikoproteinning haddan tashqari ko'payishi tufayli daunorubitsinga chidamli. Glyuk{4}} inhibitori floretin bu o'simta hujayralarining daunorubitsinga chidamliligini kamaytirishi mumkin.
Yuqorida aytib o'tilgan GLUT-1ga zaif yo'naltirilgan molekulalar yoki murakkab ta'sir mexanizmiga ega tabiiy mahsulotlar bilan solishtirganda, fasentin GLUT-1 ning kichik molekulyar selektiv inhibitori hisoblanadi. Fasentin glyukoza tashuvchilarning o'ziga xos joylariga bog'lanishi, hujayralar tomonidan glyukoza va ozuqa moddalarining o'zlashtirilishini cheklashi, shu bilan hujayralarning FAS va o'simta nekrozi omili apoptozni qo'zg'atuvchi ligandga (TRAIL) sezgirligini oshirishi aniqlandi.
Fasentin o'z-o'zidan hujayra o'limini keltirib chiqara olmasa ham, bu sintetik o'ldiradigan faollikka ega STF-31 kabi samarali g'ayritabiiy mahsulot glyukoza tashuvchi inhibitorlarini topish uchun yaxshi boshlanishdir.
2.2 Glyukoza tashuvchisi -1 va buyrak hujayrali karsinoma
Buyrak hujayrali karsinoma (RCC) metabolik yo'l o'simtada muhim rol o'ynaydigan eng yaxshi misoldir. Buyrak hujayrali karsinoma tipik gipoksik o'simta bo'lib, u asosan ATP olish uchun glikolizga bog'liq. Masalan, o'simta bostiruvchi suksinat dehidrogenaza (SDH) va fumarat gidratazaning (FH) inhibisyonu yoki disfunktsiyasi quyi oqimdagi substratlarning (suksinat va fumarat) to'planishiga olib keladi.
Ular metabolik signal moddalari bo'lib, prolil gidroksilaza (PHD) faolligini inhibe qilishi mumkin. Ushbu gidroksilazalar HIF-1 to'planishining oldini olish uchun zarur. HIF-1 to‘planishi VEGF, TGF-, PDGF, GLUT1 va EPO genlarining haddan tashqari ifodalanishiga olib kelishi mumkin, bu esa angiogenez, hujayra differentsiatsiyasi, hujayra migratsiyasi va hujayra proliferatsiyasiga yordam beradi. Xususan, GLUT1 ning haddan tashqari ko'payishi o'simta hujayralarini glyukozaga "qaram" qiladi.
Buyrak hujayrali karsinoma kattalardagi eng koʻp uchraydigan buyrak saratoni boʻlib, taxminan 90-95% ni tashkil qiladi. Buyrak hujayrali karsinoma hujayralari kimyoterapiya, radioterapiya va immunoterapiyaga juda chidamli. Yaqinda yangi maqsadli terapevtik preparatlar Sutent va Nexavar kabi yutuqlarga erishdi.
Buyrak hujayrali karsinomasi bo'lgan bemorlarning ko'pchiligida o'simtani bostiruvchi von Hippel-Lindau (VHL) geni inaktivlanadi, bu HIF-1 to'planishiga va o'simta hujayralarining GLUT1ga yuqori darajada bog'liqligiga olib keladi. Shuning uchun biz inaktivatsiyalangan VHL bilan buyrak hujayrali karsinomasi bo'lgan bemorlarni davolash uchun sintetik toksikligi bo'lgan GLUT1 inhibitörlerini loyihalashimiz mumkin.
STF-31 kichik molekulali GLUT1 ingibitori bo‘lib, u transformatsiya uchun katta potentsialga ega, ayniqsa VHL tomonidan inaktivlangan o‘simta hujayralari uchun. Hayvonlar modelini o'rganish shuni ko'rsatadiki, STF-31 VHLga bog'liq tarzda glyukoza iste'molini va ATP ishlab chiqarishni inhibe qilishi mumkin, bu esa hujayra o'limini keltirib chiqaradi va natijada o'simta o'sishini inhibe qiladi. GLUT retseptorlari normal to'qimalarda ham mavjudligi sababli, GLUT inhibitörlerinin yuqori dozalari tizimli toksiklikni keltirib chiqarishi mumkin.
Biroq, past dozali GLUT inhibitörleri ATP darajasini pasaytirish va MDR tashuvchilarning ifoda darajasini pasaytirish orqali hujayralarning kimyoterapiya preparatlariga sezgirligini oshirishi mumkin, ammo ular tizimli toksiklikni keltirib chiqarmaydi. Shu sababli, past dozali dori-darmonlarni qabul qilishda GLUT inhibitörleri va sitotoksik dorilar kimyoterapiya qarshiligini oldini olish va davolash uchun birlashtirilishi mumkin.
2.3 Geksoz kinaz inhibitörleri
Glyukoza hujayra membranasidan o'tib, sitoplazmaga kirgach, u glyukoza -6- fosfat (G6P) hosil qilish uchun fosforlanishdan o'tadi. Bu geksokinaza tomonidan katalizlanadigan glikolizning birinchi asosiy bosqichidir. Geksokinaza ionlashtirilmagan glyukozani fosforlanish orqali glyukoza -6- fosfatga aylantiradi. Glyukoza -6- fosfat glyukoza tashuvchining substrati emas, shuning uchun glyukoza hujayralarda ushlanib qoladi.
Lonidamin indol hosilasi bo'lib, u og'iz orqali geksokinaza inhibitori va antitripanozoma dori sifatida ishlatiladi. Aniqlanishicha, lonidamin o'simtaga qarshi faollikka ega, u geksokinazani mitoxondriyadan ajrata oladi va u preklinik va klinik eksperimental bosqichga o'tgan. Klinik tajribalar natijalari shuni ko'rsatadiki, faqat lonidaminning terapevtik ta'siri aniq emas.
Biroq, lonidaminning dori va kimyoterapiya kombinatsiyasi samarali. Masalan, lonidamin va epirubitsinning kombinatsiyasi ko'krak bezi saratonining epirubitsinga dori qarshiligini engillashtirishi mumkin. Lonidamin shuningdek, tuxumdon saratoni va o'pka saratonining kimyoviy sezgirligini yaxshilashi mumkin. Natijalar quvonarli bo'lsa-da, ular qat'iy emas, bu esa qo'shimcha tadqiqotlar zarurligini ko'rsatadi.
Xatarli glioma glikolizga bog'liq bo'lgan o'simtadir, shuning uchun mitoxondriyal bog'langan geksokinaza lonidaminni davolashning maqsadi sifatida ishlatilishi mumkinmi? Klinik tadkikotlar shuni ko'rsatdiki, lonidamin radioterapiya sezgirligi va radiokimyoviy sensitizator (XRT va temizolamid) sifatida malign gliomani samarali davolashi va o'smali bemorlarning omon qolish darajasini yaxshilashi mumkin.
So'nggi paytlarda lonidamin prostata bezining benign giperplaziyasini davolashda qo'llanilgan, ammo davolash paytida dori bilan bog'liq gepatotoksisit paydo bo'lgan, shuning uchun davolash bo'yicha tadqiqotlar to'xtatilgan. Qidiruv shuni ko'rsatadiki, lonidaminda davom etayotgan klinik sinovlar yo'q. Biroq, odamlarning lonidaminga bo'lgan qiziqishi pasaymadi va ular dozalash shaklini o'zgartirib, uning a'zolar toksikligini kamaytirishga harakat qilmoqdalar.
2- deoksi-D- glyukoza (2-DG) va 3- bromopiruvik kislota (3-BP) geksokinaza -II ning kichik molekulyar ingibitorlari bo‘lib, hujayralar sezgirligini oshirishi mumkin. hujayra ichidagi ATP darajasini pasaytirish orqali kimyoterapiya preparatlariga. 2- deoksi-D- glyukoza glyukoza analogidir, u hujayralarga kirib, fosforlanish orqali 2-DG-P hosil qiladi. Biroq, 2-DG-P "tugatuvchi" modda bo'lib, keyingi metabolik reaktsiyalarda qatnasha olmaydi, shuning uchun glikolizni bloklaydi.
In vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, faqat 2- deoksi-D- glyukozaning terapevtik ta'siri juda cheklangan, chunki endogen glyukoza geksokinaza faol joyi uchun u bilan raqobatlashadi. Biroq, 2- deoksi-D- glyukoza adriamitsin va paklitaksel bilan birgalikda qo'llanilganda, u ikkinchisining o'smaga qarshi faolligini sezilarli darajada oshirishi mumkin va uning mexanizmi hujayra ichidagi ATP darajasini pasaytirish va inhibisyon bilan bog'liq bo'lishi mumkin. ko'p dori qarshilik nasosi, chunki dori oqimi ko'p ATP talab qiladi.
Trastuzumab ErbB2 ga qarshi insoniylashtirilgan monoklonal antikor bo'lib, u ErbB2 musbat ko'krak saratoni bilan og'rigan bemorlarning ahvolini samarali ravishda engillashtirishi aniqlandi. Ammo davolash jarayonida trastuzumabga orttirilgan qarshilik paydo bo'ladi, bu trastuzumabning asosiy kamchiligi hisoblanadi. So'nggi ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, o'simtaning trastuzumabga dori qarshiligi asosan glyukoza iste'moli va sut kislotasi ishlab chiqarishning ko'payishi bilan bog'liq.
Aniqlanishicha, 2- deoksi-D- glyukoza trastuzumabga chidamli hujayralarning trastuzumabga sezuvchanligini oshirishi mumkin, bu kombinatsiyalangan terapiya ko'krak bezi saratoni uchun samarali davolash strategiyasi bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Hozirgi vaqtda 2- deoksi-D- glyukoza I bosqich klinik sinoviga kirdi, u yaxshi muhosaba qilinadi va kam zaharli hisoblanadi.
3- bromopiruvat (3-BP) piruvatning analogi bo‘lib, glikolizda muhim rol o‘ynaydigan geksokinaza va 3- glitseraldegid fosfatdehidrogenaza inhibitori hisoblanadi. Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 3-BrPA jigar arteriyalari perfuziyasi orqali yuborilganda intrahepatik va ekstrahepatik o'smalarga yaxshi terapevtik ta'sir ko'rsatadi va u aniq toksik ta'sirga ega emas.
Cardaci va boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 3-BP o'simta hujayralari uchun boshqa mitoxondrial bo'lmagan ATP energiya manbai bo'lgan glutamin metabolizmini inhibe qilish orqali toksik rol o'ynashi mumkin. Glutamin o'simta hujayralarida glyukoza o'rnini bosa olsa-da, 3-BP hali ham glutaminsiz in vitroda kuchli sitotoksiklikka ega.
2.4 piruvat kinaz M2 (PKM2) inhibisyonu
Glikolizning oxirgi bosqichi piruvat kinaz tomonidan katalizlanadi va fosfoenolpiruvat (PEP) piruvatga aylanadi. Piruvat kinazning to'rtta kichik turi mavjud: L, R, M1 va M2, ular orasida M2 o'simta hujayralarida piruvat kinazning asosiy pastki turi hisoblanadi. Qizig'i shundaki, piruvat kinazning boshqa kichik turlari bilan solishtirganda, PKM2 (piruvat kinaz M2) faolligi juda past bo'lib, bu glikolizda yuqori oqim oraliq moddalarining to'planishiga olib keladi.
Ushbu oraliq mahsulotlar pentoza fosfat yo'li orqali riboza -5- fosfat kabi makromolekulyar sintez uchun substratlarga aylantirilishi mumkin. PKM2 ning inhibisyonu o'simta rivojlanishiga to'sqinlik qilsa-da, PKM2 ning fosfoenolpiruvatdan piruvatga katalizlanishi ATP ishlab chiqarishdagi asosiy qadamdir va energiya gomeostazini saqlash uchun zarurdir.
Shikonin an'anaviy xitoy tibbiyotining naftoxinon hosilasi bo'lib, o'simtaga qarshi faollikka ega. Shikonin reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarish orqali o'simta hujayralarida PKM2 ifodasini inhibe qiladi va o'ziga xos mexanizm 358-pozitsiyada sistin qoldig'ining oksidlanishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Quviq saratonini davolashda shikoninni o'rganish ikkinchi klinikaga kirdi. bosqichi, lekin hozircha hech qanday ma'lumot hisoboti yo'q.
M2 kichik tipidagi piruvat kinaz o'simta hujayralarida oddiy to'qimalarga qaraganda tez-tez uchraydi, PKM2 dori terapiyasining potentsial maqsadiga aylandi. MTT usuliga asoslangan kichik molekula dori vositalarining Qualcomm skriningi shuni ko'rsatdiki, inhibisyon darajasi 50%, molekulalarning urish tezligi esa taxminan 7% edi. PKM2 inhibitori topilgan bo'lsa-da, uning M1 subtipi piruvat kinazga nisbatan selektivligi yomon.
Nazariy jihatdan, yuqori samarali PKM2 inhibitörleri glikolitik metabolizm va ATP ishlab chiqarishni to'liq inhibe qilishi mumkin. Biroq, bu kam tanlangan PKM2 ingibitorlari piruvat kinazning boshqa kichik turlariga yaxshi yo'naltirilgan bo'lishi mumkin yoki ular boshqa sitotoksik dorilar bilan birgalikda ishlatilishi mumkin.
Shikonin va uning analoglari (masalan, alkannin Lithospermum Red) ko'p yillar davomida Xitoyda an'anaviy xitoy tibbiyoti sohasida qo'llanilgan tabiiy bo'yoqlar va oziq-ovqat qo'shimchalaridir. Shikonin va shikonin PKM2 ni samarali ravishda inhibe qilishi mumkinligi aniqlandi, ammo PKM1 yoki piruvat kinaz -L (PKL) ga inhibitiv ta'sir ko'rsatmadi, bu esa glikoliz va ATP ishlab chiqarishni cheklaydi. Ushbu ikkita molekulyar dori inson teri saratoni hujayralariga kimyoviy profilaktik ta'sir ko'rsatadi. Biroq, Qo'shma Shtatlarda shikonin va shikonin bo'yicha klinik sinovlar o'tkazilmagan.
Eski dori-darmonlarni yangi ishlatish haqida yaxshi misol bor. orlistat gastrointestinal lipaz va yog 'kislotasi sintazasining (FASN) inhibitori bo'lib, u asosan vazn yo'qotish uchun ishlatiladi. Biroq, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Orlistat ham o'smaga qarshi faollikka ega. Yaqinda orlistat tuxumdon saratoni hujayralarining (SKOV3) PKM2 faolligini inhibe qilishi mumkinligi aniqlandi, bu uning tuxumdon saratonini davolashda potentsial qo'llanilishiga ega ekanligini ko'rsatadi.
3. pentozafosfat yo'li
3.1 Glyukoza -6- fosfatdehidrogenaza inhibitori
Glyukoza -6- fosfat dehidrogenaza (G6PD) o'simta hujayralaridagi asosiy antioksidant ferment bo'lib, hujayralar ROS tomonidan zararlanishini oldini olish uchun glutation (GSH) darajasini saqlab turishi mumkin. Glutation faollik hovuzining yangilanishi NADPH ning kamaytiruvchi kuchiga bog'liq va o'simta hujayralari hujayralarni ROS ning toksik ta'siridan himoya qilish uchun glutatyonni kamaytirishning yuqori darajasini saqlab turishi kerak.
Shuning uchun glyukoza -6- fosfat dehidrogenazaning inhibisyonu halokatli ta'sir ko'rsatishi mumkin va ROS darajasi nazoratdan tashqarida bo'lib, hujayra o'limiga yordam beradi. 1960 yilda steroidlar glyukoza -6- fosfat dehidrogenazasini inhibe qilishi mumkinligi haqida xabar berilgan bo'lsa-da, o'smaga qarshi tadqiqotlarda glyukoza -6- fosfat dehidrogenaza inhibitörleri soni ko'p emas.
Hozirgacha glyukoza -6- fosfat dehidrogenaza ingibitorlarining aksariyati asosan steroidlar, jumladan endogen dehidroepiandrosteron (DHEA) va katexin gallatlardir. Dengiz oʻtlarining tabiiy mahsulotlari boʻlgan 6- aminonikotinamid va bromofenollar ham glyukoza -6- fosfatdehidrogenazaning selektiv va qaytariladigan ingibitorlari hisoblanadi.
Glyukoza -6- fosfat dehidrogenazaning o'smaga qarshi terapiyada ahamiyati ortib borishi bilan tadqiqotning asosiy e'tibori DHEA samaraliroq analoglarini qanday topishga qaratildi. O'simta hujayralarida ko'p dori qarshiligining (MDR) shakllanishi dori oqimi pompasining faollashishi bilan bog'liq.
Doksorubitsinga chidamli kolorektal saraton hujayralarida MRP1 va MRP2 dori oqimi nasoslarining yuqori regulyatsiyasi glyukoza -6- fosfat dehidrogenaza faolligi, pentoza fosfat yo'li darajasi va hujayra ichidagi glutation darajasining oshishi bilan bog'liqligi aniqlandi. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, glyukoza -6- fosfat dehidrogenazaning inhibisyonu o'simta hujayralarining dori oqimi pompasini faolsizlantirishi mumkin, bu esa HT-29DX hujayralarining doksorubitsinga sezgirligini oshiradi.
RRx-001 giston deasetilaza (HDAC) va DNK metiltransferaza faolligini inhibe qilishi mumkin va u klinik sinovlarning birinchi bosqichiga kirgan yangi anti-o'sma birikmasidir. RRx-001 elektrofil boʻlib, glutation va deoksigemoglobinning nukleofil tiol guruhlari bilan bogʻlana oladi.
RRx-001 ning o'smaga qarshi mexanizmi o'simta hujayralarida reaktiv kislorod turlari va reaktiv azot turlarining (RONS) ko'payishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Sisteinga bog'liq ferment oksidlovchi modifikatsiyaga/zararga ayniqsa sezgir va uning faol joyidagi sistein qoldig'i katalitik reaktsiya uchun zarur, shuning uchun u faol kislorodni tartibga solish orqali glyukoza -6- fosfat dehidrogenaza (G6PD) ni inhibe qilishi mumkin.
RRx-001 o'simta hujayralarida glyukoza -6- fosfatdegidrogenazasining kuchli va yuqori selektiv inhibitori bo'lib, o'simta hujayralari RRx-001 tomonidan ishlab chiqarilgan oksid hosil qilish sharti bilan sezgirroqdir. Xuddi shunday, RRx-001 ham reaktiv kislorod turlari orqali piruvat kinaz M2 faolligini inhibe qilishi mumkin.
Klinik tadkikotning birinchi bosqichida rivojlangan metastatik o'simtasi bo'lgan 25 bemorda RRx-001 oldindan davolashdan so'ng sezilarli darajada yaxshilandi va sezilarli tizimli toksiklik kuzatilmadi, bu RRx-001 o'simta hujayralari uchun ko'proq toksik ekanligini ko'rsatdi. . ATP darajasi kimyoterapiyada dori qarshiligini aniqlashning asosiy omilidir. Aniqlanishicha, RRx-001 keyingi kimyoterapiya samaradorligini oshirishi mumkin, jumladan, yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan 4 bemor va kichik hujayrali o'pka saratoni bilan og'rigan 1 bemor.
Ushbu tadqiqot natijasi "kimyoterapiyaga qarshilik qaytarilmas" degan oldingi gipotezaga zid bo'lishi mumkin va sezgirlikni resensibilizatsiya qilish saraton kasalligini davolashning yangi usuli bo'lishi mumkin.
4. Glutamin almashinuvi
4.1 Glutamin tashuvchisi
O'simta hujayralari, ayniqsa, ikkita oziq moddalarga, ya'ni glyukoza va glutaminga qaram bo'ladi. Glutamin inson tanasida eng ko'p aylanayotgan aminokislotadir. Glutamin metabolizmdan keyin -ketoglutar kislotaga aylanishi mumkin va -ketoglutar kislotasi Krebs tsiklining oraliq mahsulotidir. Krebs tsikli nafaqat hujayralar uchun ATP, balki makromolekulyar sintez uchun prekursorlarni ham beradi, masalan, glyukoneogenez uchun molik kislota, oksidlovchi fosforillanish uchun NADH va gem sintezi uchun suksinil KoA.
Ular orasida anaplevrotik reaktsiyalar Krebs siklining normal ishlashi uchun zarurdir. Oddiy hujayralar metabolizm uchun glutaminni kamdan-kam ishlatsa ham, o'smalar glutamin almashinuvi bilan bog'liq oraliq mahsulotlarni Krebs tsikliga to'ldirishi mumkin. Bundan tashqari, glutamin kamaytirilgan glutation (GSH) ning kashshofidir.
Tamoksifen ham, Raloksifen ham glutamin tashuvchisini (ASCT2) inhibe qilish orqali glutaminning hujayrali so'rilishini bloklashi mumkin, shu bilan hujayra ichidagi glutation darajasini pasaytiradi va ma'lum sitotoksiklikni keltirib chiqaradi. Shu bilan birga, ekzogen N-asetil-L-sistein (N-asetil L-sistein) va estradiol (17 beta-estradiol) qo'shilishi bilan hujayra ichidagi glutation darajasini oshirish mumkin, bu yuqoridagi ikkita dorining sitotoksikligini engillashtiradi. Glutamin analoglari acivitsin va 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) glutamin metabolizmini inhibe qilishi mumkin, shu bilan in vitro va in vivo o'simta hujayralarini sezilarli darajada inhibe qiladi. Biroq, ularning past selektivligi va yuqori toksikligi tufayli ular hali klinik sinov bosqichiga o'tmagan. 5. Autofagiyaning inhibisyonu Oziq moddalar etishmasligi sharoitida o'simta hujayralari metabolik reaktsiyalar uchun ba'zi biologik makromolekullardan foydalanadi va ajratadi. Avtofagiya - bu ATPning normal darajasini saqlab qolishning o'zini o'zi to'ldirish usuli bo'lib, energiya sarfini eng past darajaga kamaytiradi.
Klinik tadqiqotlarda eng puxta autofagiya inhibitorlari bezgakka qarshi birikmalar, ya'ni xlorokin (CQ) va gidroksiklorokin (HCQ) bo'lib, ular lizosomal proteaza faolligini inhibe qilishi mumkin. Boshqa ERMAlar singari, xlorokin ham uning musbat ko'krak saratoni hujayralarining trastuzumabga sezgirligini tiklaydi.
Qizig'i shundaki, xlorokin, shuningdek, P-glikoprotein pompasi va ko'p dori-darmonlarga chidamli nasosning substrati bo'lib, hujayralardagi ATP darajasini pasaytiradi (pastga qarang). xlorokin va gidroksiklorokin o'simta autofagiyasini inhibe qilish bilan bog'liq turli xil klinik tajribalarni o'tkazmoqda. Apigenin, flavonoid, tanlab o'simta hujayralarining apoptozini qo'zg'atishi va GLUT-1 ifodasini inhibe qilishi mumkin.
Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, apigenin hujayralardagi autofagiyani ham keltirib chiqarishi mumkin. Qizig'i shundaki, faqat apigenin bilan solishtirganda, apigenin va autofagiya inhibitori 3- metil adenin birikmasi o'simta hujayralarining apoptoz darajasini sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, bu apigenin va autofagiya inhibitori kombinatsiyasi o'simtaga qarshi davolashning istiqbolli strategiyasi bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. .
6. Hujayralarning ATP iste'molini oshirish
Radioterapiya va kimyoterapiya kabi atrof-muhit zarbalariga dosh berish uchun o'simta hujayralari murakkab fenotipik o'zgarishlarning energiya talabini qondirish uchun ATP ishlab chiqarishni mutanosib ravishda oshirishi kerak, ammo bu ularning hayotiyligini sezilarli darajada kamaytiradi. Misol uchun, ba'zi o'smalar hujayra membranasidagi dori oqimining pompasi darajasini oshiradi, lekin verapamil birgalikda ishlaganda, u o'simta hujayralarining ATP iste'molini oshiradi.
Verapamil P-glikoprotein nasosining kemoterapevtik bo'lmagan substrati bo'lib, u ko'p energiya sarflaydigan ATPaz faolligini faollashtirishi mumkin. Agar konsentratsiya toksik darajadan past bo'lsa, verapamil P-glikoproteinning haddan tashqari ekspressiyasi hujayralarining ko'p dori-darmonlarga chidamliligi pompasi fenotipini tiklashi mumkin. Gatenby va boshqalarning fikriga ko'ra, "ta'minotni kamaytirish va talabni oshirish" davolash strategiyasi nazariy jihatdan desensitizatsiya ta'sirini keltirib chiqarishi va shu bilan o'simtali sichqonlarning omon qolish darajasini oshirishi mumkin.
7. Oziq-ovqat bilan bog'liq energiyani nazorat qilish
Saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlar uchun oziq-ovqat energiyasini nazorat qilish uchun asos glyukoza iste'molini kamaytirish va ketotik holatni keltirib chiqarishdir. Energiya cheklanishi yoki intensiv jismoniy mashqlar sharoitida yog 'kislotalari almashinuvi ketonlarni ishlab chiqaradi, ular atsetil-KoA ga aylanadi va trikarboksilik kislota aylanishiga va elektron uzatish zanjiriga kiradi.
Oddiy hujayralar ketonlardan foydalanishi mumkin, ammo oksidlovchi fosforlanish disfunktsiyasi tufayli o'simta hujayralari ketonlardan foydalana olmaydi. Shuning uchun oziq-ovqat energiyasini nazorat qilish o'simtani ikkilanishga olib keladi: (1) glikoliz kamayadi; (2) Och o'simta to'qimalari glyukozani keton tanalari bilan almashtira olmaydi.
Seyfrid va boshqalar. Sichqonlarda in situ ko'chirib o'tkazilgan gliomaning o'sishi sekinlashishi glyukoza darajasining pasayishi va in vivo jonli ravishda keton tanasi darajasining oshishi bilan bog'liqligini aniqladi. Maurer va boshqalar. glyukozaga bog'liq glioma hujayralari, yaxshi neyron hujayralaridan farqli o'laroq, keton moddasi - gidroksibutiratdan foydalana olmasligini aniqladi.
Hozirgacha oziq-ovqat bilan bog'liq energiyani cheklash bo'yicha randomizatsiyalangan klinik sinovlar o'tkazilmagan. Biroq, ikkita voqea hisoboti hamma uchun dalda beruvchi natijalarni keltirdi. 1995 yilda Nebeling va boshqalar uzoq muddatli ketogenik davolanishni olgan (ya'ni ko'p yog'li ovqat iste'mol qilgan) rivojlangan malign astrositomali bolalarning kasalliksiz rivojlanish davri 12 oyni tashkil qilgani haqida xabar berishdi.
Seyfrid va boshqalar. glioblastoma multiforme bilan og'rigan 65- yoshli ayol bemorga muntazam davolanish berilgani va har kuni 600 kaloriya ketogenik parhez majburiy bo'lganini xabar qildi. Bemor 2 oylik davolanishdan so'ng 20% vazn yo'qotgan bo'lsa-da, o'simta parhez davolash tugaganidan keyin 10 hafta ichida qaytalanmadi. Ushbu ijobiy eksperimental natijalar va kuchli nazariy asosga qaramay, hozirda standartlashtirilgan davolash rejasi mavjud emas.
Kaxeksiya bilan og'rigan saraton bemorlarining vazn yo'qotishini hisobga oladigan bo'lsak, kaloriyalarni cheklash dietasi, gipoglikemiya dietasi yoki ketogenik parhez terapiyasini o'tkazish qiyin ko'rinadi. Biroq, klinik tadkikotlarning rasmiy veb-saytini qidirish orqali, "kimyoterapiya paytida takroriy glioblastoma bilan og'rigan bemorlar uchun kaloriyalarni cheklovchi diet, ketogenik parhez va vaqtinchalik ochlik (ERGO2)" nomli randomizatsiyalangan klinik sinov o'tkazilayotganligini aniqlash mumkin va hech bo'lmaganda Har xil turdagi o'smalari bo'lgan bemorlar uchun ketogenik parhezni o'z ichiga olgan to'rtta tadqiqot klinik sinovlarning birinchi bosqichida.
Yaqin kelajakda ushbu oziq-ovqat energiyasini nazorat qilish terapiyasining yakka o'zi yoki boshqa davolash usullari bilan birgalikda samaradorligini isbotlash uchun ko'proq ma'lumotlar bo'lishi kerak.
8. Tasvirlash ilovalari
O'simtaning ATP ishlab chiqarilishini ko'rsatadigan ikkita biomarker mavjud, ular 2-[18F] floro-2-deoksi-glyukoza (FDG) va Tc-texnetiy-metoksiizobutil (Tc-Sestamibi). PET skanerlash uzoq vaqtdan beri malign o'smalarni aniqlashning asosiy vositasi bo'lib kelgan.
Tc-MIBI - bu P-glikoprotein nasos tizimining (P-gp) va ko'p dori-darmonlarga qarshilik oqsilining (MRP) substratidir. U nafaqat dori-darmonlarni chiqaradigan nasoslarning ish holatini ko'rsatishi mumkin (Tc-MIBI ning klirens tezligi qanchalik tez bo'lsa, dori oqimi nasoslarining kontsentratsiya darajasi shunchalik yuqori bo'ladi va aksincha), balki ushbu nasoslarning ATP aylanish tezligini oshirishi mumkin. davolash va tashxis qo'yish imkonini beradi. Ushbu tashxis va davolash strategiyasi klinik amaliyotning ikkinchi bosqichiga kirdi. Nazariy jihatdan, o'simta hujayralarining ATP holatini PET va Tc-MIBI o'zaro bog'lash orqali real vaqtda kuzatish mumkin.
9. xulosa
Jinoiy tashkilotlar ham, terrorchilar ham jinoiy xatti-harakatlarni amalga oshirish uchun moliyaviy yordamga tayanishi kerak, mablag‘lar manbai esa huquqni muhofaza qilish organlarining ushbu jinoiy tashkilotlarni yo‘q qilish va parchalash uchun boshlang‘ich nuqtasi hisoblanadi. Xuddi shunday, ATP va NADH hujayra energiyasi va redoks valyutasi sifatida o'smalarning o'limga olib keladigan zaifligi bo'lgan o'smalarning paydo bo'lishi, rivojlanishi, invaziyasi va metastazlarida muhim rol o'ynaydi.
Jinoiy tashkilotlar diversifikatsiyalangan investitsiyalarni amalga oshirish imkoniyatiga ega. Bitta hisob muzlatilgan bo'lsa, ular boshqa hisoblarning mablag'larini faollashtirishi mumkin. Jinoiy tashkilotlardan farqli o'laroq, o'simta ATP "ishlab chiqaruvchisi" glikoliz/glutamin almashinuvida juda samarasiz; Bundan tashqari, chidab bo'lmas gipoksiya va kislotali mikro muhit o'simta hujayralariga kimyoterapiyaga qarshilik ko'rsatadi va ularni oksidlovchi fosforlanish natijasida energiya yo'qotilishini qoplash uchun glikoliz darajasini yaxshilashga majbur qiladi.
Saraton energiya bilan la'natlanganga o'xshaydi, bu o'simta metabolizmini juda zaif qiladi. Dori-darmonlarga doimiy orttirilgan qarshilikka ega bo'lish uchun tegishli talab va taklif muhitiga mos kelishi kerak. O'simta hujayralarida ATP ta'minoti etarli bo'lmagandan so'ng, past mahsuldorlik to'liq halokatli nuqtaga aylanadi, bu hujayralardagi "och" muhitni yanada kuchaytiradi.
Boshqa kasalliklar singari, o'smani davolash ham individual gen mutatsiyasidagi farqlarga asoslanadi. Biroq, individual davolanishni amalga oshirayotganda, biz energiyani cheklash haqidagi davolash g'oyasini e'tiborsiz qoldira olmaymiz. Teleologik fikrlash usuliga ko'ra, o'simta hujayralarining mavjudligining sababi tirik qolishdir, bu hujayralarning energiyaga bo'lgan talabini, biosintez ehtiyojlarini qondirish va hujayralarning oksidlanish-qaytarilish holatini saqlab turish uchun ATPning katta miqdorini tezda talab qiladi.
Klassik tumorogen signalizatsiya yo'llari odatda PI3K / AKT va mTOR yo'llari kabi metabolik yo'llar bilan o'zaro bog'liq bo'lib, ular to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita biosintez va hujayra proliferatsiyasini rag'batlantiradi va nihoyat yangi kontseptsiyani ishlab chiqaradi: signal yo'lini inhibe qilish va energiyani cheklash kombinatsiyalangan terapiya strategiyasi.
Mikroiqtisodiyot, agar ma'lum bir resursga bo'lgan umumiy talab taklifdan oshsa, taqchillik paydo bo'ladi, agar tanqislik universal va surunkali bo'lsa, birgalikdagi oqibatlar butun iqtisodiy tizimga tarqaladi, deb hisoblaydi. Xuddi shunday, agar hujayralardagi ATP darajasi dori ta'siri yoki oziq-ovqat nazorati tufayli etarli bo'lmasa, hosil bo'lgan energiya bosimi o'simta hujayralarini ATP ni omon qolish kabi eng zarur bo'lgan joylarga qayta taqsimlashga majbur qiladi.
Ushbu qayta taqsimlanish boshqa energiya talab qiluvchi hujayra faoliyatining to'sqinlik qilishiga olib keladi, masalan, ATP tomonidan boshqariladigan dori oqimi pompasi yoki o'simta bostiruvchi genlarning epigenetik o'chirilishi. Ushbu energiya talab qiluvchi hujayra faoliyatini inhibe qilish o'simta hujayralarining kimyoterapiya va radioterapiyaga sezgirligini oshirishi mumkin. Shu sababli, ushbu maqolaning asosiy argumenti bo'lgan energiyani cheklash davolashda, ayniqsa, boshqa davolash usullari bilan birlashtirilganda amalga oshirilishi mumkin bo'lgan strategiyadir.
Ilgari dori-darmonlarga chidamli o'simta hujayralariga yangi kimyoviy sezgirlikni berish o'simtani davolashda geometrik o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin, bu o'simtali bemorlarning umumiy omon qolish darajasini sezilarli darajada oshirishi va saratonni umumiy surunkali holatga aylantirishi mumkin. kasallik.
Ideal holda, kombinatsiyalangan terapiya va bir-biriga mos kelmaydigan terapiya glikolizni, pentoza fosfat yo'lini, glutamin almashinuvini inhibe qiluvchi dorilarni, autofagiya va kimyoterapiya bo'lmagan strategiyalarni (masalan, verapamil, MDR vositachiligida energiya talab qiladigan ATP almashinuvini kuchaytirishi mumkin) o'z ichiga olishi mumkin. strategiyalar to'g'ridan-to'g'ri ATP ishlab chiqarishga qaratilgan bo'lib, bu eng yaxshi va eng samarali davolashni ishlab chiqaradi natijalar.
ATP butun o'sma "iqtisodiy tizim" atrofida ishlaydigan tayanch nuqtasidir. Bir dastagi sifatida energiyaga qarshi terapiya strategiyasi o'simtaning "iqtisodiy tizimini" qo'zg'atishi va hozirgi o'smani davolash strategiyasini normallashtirishi mumkin.